比吉内利反应

作者: 时间:2020-07-19 分类:K嗨生活 评论:92 条 浏览:691

此反应是由义大利化学家 Pietro Biginelli 1 于 1893 年提出。Pietro Biginelli 于 1860 年 7 月 25 日出生在义大利的皮埃蒙特萨丁岛 (Piedmont-Sardinia)。就读都灵大学 (University of Turin) 时,曾向当时着名的化学家 Icilio Guareschi 教授学习。

1891 年,Biginelli 开始在佛罗伦斯大学 (University of Florence) 的实验室工作。2 年后,即 1893 年他发表合成嘧啶的方法,称为比吉内利反应 (Biginelli reaction)。1897 年,他在罗马担任私讲师 (Privatdozent, PD)。1901 年,比吉内利到罗马的国家医学化学实验室担任 Bartolomeo Gosio 的助理,Gosio 因发现含砷挥发性气体 (Gosio gas) 而着名。1925 ~ 1928 年间,比吉内利担任此实验室的主任。1937 年 1 月 15 日,在罗马过世,享年 76 岁。

比吉内利的贡献主要有两个2,第一是二氢嘧啶 (dihydropyrimidine) 的合成,即本文所要介绍的比吉内利反应,现已被广泛地应用;第二是对 Gosio gas 结构的研究。比吉内利一生中仅十年的时间专注于有机合成化学,之后在法医分析化学和商品学中投入较多心力,当上实验室主任后承担管理的责任,而较少参与研究工作,这令他感到可惜和遗憾。

比吉内利反应3是多反应物的一锅化反应,此反应可由布罗酸或路易士酸催化进行,第一个比吉内利反应是由乙醯乙酸乙酯 (1)、苯甲醛 (2) 与尿素 (3) 进行缩合反应,得到 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones (DHPMs, 4) 带有的二氢嘧啶酮片段的产物,产物被称为比吉内利化合物 (Biginelli compound)。(图一)

比吉内利反应

图一、第一个比吉内利反应(来源:参考资料 3)

当时此反应应用并不广泛,直到 1990 年代生物活性化合物的需求大幅提高后,多组分反应才被广泛运用。1987 年,Atwal 等人修改了比吉内利反应而提高产率。(图二)

比吉内利反应

图二、比吉内利反应及 Atwal 的修饰(来源:参考资料 4)

比吉内利反应之反应机构如图三:第一步为酸催化醛基,可由布罗酸或路易士酸进行,再由尿素的氮上的孤对电子进行亲核性反应攻击醛基的碳,形成带正电的铵盐,经过一个质子转移并脱水后,生成亚胺离子 (N-acyliminium ion),接着含有二酮之化合物先进行烯醇异构化,再进行亲核性反应攻击亲电试剂亚胺离子,得到开环的醯基尿素 (ureide),再由氮上的孤对电子进行合环反应伴随质子转移,羟基质子化后脱水,最后进行质子转移,得到产物二氢嘧啶 (dihydropyrimidine)。

比吉内利反应

图三、比吉内利反应之反应机构(来源:参考资料 4)

比吉内利反应之特色:此反应多以醇类为溶剂,由布罗酸或路易士酸皆可催化反应,使用少量催化剂即可启动反应,且三种反应物的取代基变化多元,应用性广泛,可有许多变化,例如:Atwal 将烯酮与受保护之尿素衍生物在中性条件下进行反应,得到 1,4-二氢嘧啶,再加酸去质子化得到 DHPM。

此反应被运用于全合成当中,例如:L.E. Overman 教授5实验室合成胍生物硷(guanidine alkaloid 13,14,15-Isocrambescidin 800,图四),此物质为天然物海甘蓝,在地中海沿岸的岩石海岸下随处可见,外观类似鲜红的海绵,此结构具有立体选择性,能抗肿瘤,抗病毒,和抗真菌活性。

比吉内利反应

图四、合成 guanidine alkaloid 13,14,15-Isocrambescidin 800 (来源:参考资料 4)

可利用比吉内利反应合成具生物活性的药物 Monastrol(图五),此药物可渗透细胞,为新的抗癌药物。当使用硫尿素作为反应物时,无法使用原先的催化剂,须利用 Yb(OTf)3 作为路易士酸启动反应。

比吉内利反应

图五、利用比吉内利反应合成 Monastrol(来源:参考资料 4)


参考文献

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